【导读】肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的主要原因，在晚期阶段治疗选择有限。莲心碱是从莲子心中提取的一种天然生物碱，作为抗癌药物显示出良好的前景。

7月15日，中南大学湘雅三医院研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Liensinine reshapes the immune microenvironment and enhances immunotherapy by reprogramming metabolism through the AMPK-HIF-1α axis in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员发现莲心碱抑制肝癌细胞的活力、迁移和增殖，促进细胞凋亡，并使代谢从糖酵解转向氧化磷酸化。这种代谢重编程与 AMPK-HIF-1α 轴的激活以及活性氧（ROS）生成增加有关。此外，莲心碱诱导内质网（ER）应激，表现为 CHOP 和 ATF4 水平升高，这有助于 AMPK 激活并抑制 HIF-1α。莲心碱降低 PD-L1 表达，增强 M1 巨噬细胞极化，并促进 CD8 + T 细胞向肿瘤浸润。在体内，莲心碱显著抑制肿瘤生长，降低血管密度，并通过促进 M1 巨噬细胞极化重塑免疫微环境。莲心碱与放疗和免疫治疗联合使用产生了协同效应，包括增强肿瘤细胞凋亡、增加免疫细胞浸润和提高治疗效果。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03477-6

研究背景

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肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，对癌症相关死亡率影响巨大。尽管在治疗方面取得了进展，如手术切除、肝移植和靶向治疗，但晚期肝细胞癌患者的预后仍然不佳。高复发率以及对传统治疗手段的耐药性，使得有必要开发靶向驱动肝细胞癌进展的潜在分子机制的新策略。

癌症（包括肝细胞癌）的一个显著特征是代谢重编程，即肿瘤细胞的能量生成方式从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，这一现象被称为瓦伯格效应。这种代谢转变通过提供必要的生物合成前体物质来支持肿瘤细胞的快速增殖。这种代谢转换不仅为肿瘤生长提供动力，还促成了肿瘤微环境（TME）的形成，这种环境有利于免疫逃逸、血管生成和转移。因此，靶向关键的代谢途径已成为癌症治疗的一个有前景的方法。

莲心碱联合放疗和免疫治疗对肿瘤免疫微环境的影响

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近期研究已证实放疗在肝细胞癌（HCC）治疗中的重要作用。此前的研究表明，放疗可促进免疫细胞向肿瘤微环境浸润，从而可能增强免疫治疗的效果。基于此，研究人员研究了莲心碱、放疗和免疫治疗联合治疗方案的协同作用。

研究结果表明，莲心碱和免疫疗法单独使用均能有效抑制肿瘤生长。然而，莲心碱、放疗和免疫疗法的联合使用在抑制肿瘤生长方面比任何单一疗法的效果都更为显著。对肿瘤切片进行免疫荧光染色显示，莲心碱、放疗和免疫疗法的联合使用增强了细胞凋亡标志物的表达，表明肿瘤细胞凋亡增加。此外，CD31 染色显示，莲心碱与免疫疗法联合使用显著降低了肿瘤血管密度，而单独使用放疗则未观察到这种降低，这表明莲心碱对肿瘤血管的影响增强了免疫疗法的疗效。对肿瘤浸润免疫细胞进行流式细胞术分析表明，莲心碱与免疫疗法联合使用促进了 CD8 + T 细胞向肿瘤的浸润。当与放疗联合使用时，这种效果进一步增强，导致肿瘤内 CD8 + T 细胞的比例更高。免疫荧光染色也证实了肿瘤组织内 CD8 + T 细胞浸润增加。除了 T 细胞外，莲心碱与免疫疗法联合使用促进了巨噬细胞向 M1 表型极化，而单独放疗则诱导其向 M2 表型极化。对肿瘤组织的细胞因子分析表明，莲心碱与免疫疗法的联合使用显著提高了包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-12、干扰素-γ和颗粒酶 B 在内的促炎细胞因子水平，同时降低了白细胞介素-10 和转化生长因子-β 等免疫抑制细胞因子的水平。研究人员还评估了联合治疗的生物安全性。这些发现表明，莲心碱通过调节 PD-L1 表达和重塑肿瘤免疫微环境来增强免疫疗法的疗效。放疗的加入进一步增强了这些效果，为改善癌症治疗的疗效提供了有前景的策略。

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03477-6