椎间盘退变（IVDD）是引起慢性腰痛的主要原因之一，全球有近8亿人受其困扰。椎间盘是一个高度结构化的组织，其核心部分——髓核（NP）——处于低氧、低营养的特殊微环境中，主要由髓核细胞（NPCs）和细胞外基质（ECM）构成。NPCs的功能状态直接决定了椎间盘的稳态与退化进程。

近年来，代谢紊乱、线粒体功能障碍和氧化应激被广泛认为是推动IVDD进展的关键因素。特别是线粒体作为细胞的“能量工厂”，其质量控制机制（线粒体自噬，Mitophagy）的失调会导致活性氧（ROS）累积，进而引发细胞衰老和凋亡。然而，NPCs在退化过程中如何维持“代谢-自噬”平衡，其背后的表观遗传分子调控网络仍不清晰。α-酮戊二酸（α-KG）是三羧酸循环（TCA）中的关键代谢中间物，不仅参与能量代谢，还具有抗氧化、抗炎和延缓细胞衰老的多重功能。

研究表明，人体血清中的α-KG水平随年龄增长逐渐下降，而外源性补充α-KG在多种衰老模型中显示出改善组织功能、延长健康寿命的潜力。那么，α-KG的缺失是否是椎间盘退变的“至暗时刻”？补充它能否点亮NPCs的线粒体自噬通路？

基于团队在椎间盘退变与RNA表观遗传调控领域的多年积累，温州医科大学附属第二医院吴爱悯教授团队在Cell Reports上发表了题为：“METTL3 Regulates α-KG-Dependent Mitophagy and Apoptosis in Nucleus Pulposus Cells through the MALAT1/miR-23c/IDH1 Axis”的研究论文。该研究系统描绘了IVDD中的“代谢-表观”交叉调控图谱，揭示了METTL3介导的m6A修饰通过“MALAT1/miR-23c/IDH1”轴调控α-KG合成，进而激活PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬的分子机制，为椎间盘退变的防治提供了基于代谢重编程的新策略。

图1：机制示意图

核心发现1：α-KG水平在退变椎间盘组织中显著降低，其补充能逆转退变表型

研究首先发现，在退变程度越高的人椎间盘髓核组织中，α-KG含量越低；体外用炎症因子IL-1β刺激髓核细胞也重现了α-KG的下降。补充α-KG不仅能恢复细胞增殖活力、延缓衰老，还能重塑细胞外基质代谢平衡——促进胶原合成，同时抑制基质降解酶的表达。这提示α-KG减少可能是椎间盘退变的一个关键代谢特征，而外源补充具有治疗潜力。

核心发现2：α-KG通过激活线粒体自噬清除ROS，从而抑制细胞凋亡

机制上，α-KG能显著降低IL-1β诱导的活性氧积累，减轻氧化应激损伤。进一步研究发现，α-KG促进了受损线粒体的选择性清除（即线粒体自噬），表现为PINK1/Parkin通路激活及自噬标志物LC3B-II增加。当使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1时，α-KG的抗氧化和抗凋亡作用被完全阻断，这直接证明了α-KG的保护效应依赖于其促进线粒体自噬的能力。

核心发现3：在动物模型中，口服α-KG能通过增强线粒体自噬延缓椎间盘退变进展

在小鼠尾椎穿刺诱导的椎间盘退变模型中，饮用水中补充α-KG能有效恢复髓核内的α-KG水平。影像学和组织学分析显示，α-KG治疗组椎间盘高度保留更好、退变评分更低，髓核结构更完整。同时，退变组织中下调的线粒体自噬关键蛋白PINK1和Parkin得以恢复，电镜下可见线粒体形态改善，从体内证实了α-KG-线粒体自噬轴的治疗作用。

核心发现4：代谢酶IDH1是α-KG生成的关键，其表达下调导致α-KG缺乏与线粒体功能障碍

α-KG从何而来？研究将目光投向三羧酸循环中的关键酶——异柠檬酸脱氢酶（IDH）。发现IDH1在退变髓核组织中表达显著降低，且其酶活性下降。在细胞中敲低IDH1会减少α-KG生成，并重现线粒体自噬抑制、ROS积累和凋亡增加的表型；而过表达IDH1则能逆转IL-1β的损伤。IDH1基因敲除小鼠更易发生椎间盘退变，且对α-KG治疗敏感，确立了IDH1在代谢供应端的核心地位。α-KG从何而来？研究将目光投向三羧酸循环中的关键酶——异柠檬酸脱氢酶（IDH）。发现IDH1在退变髓核组织中表达显著降低，且其酶活性下降。在细胞中敲低IDH1会减少α-KG生成，并重现线粒体自噬抑制、ROS积累和凋亡增加的表型；而过表达IDH1则能逆转IL-1β的损伤。IDH1基因敲除小鼠更易发生椎间盘退变，且对α-KG治疗敏感，确立了IDH1在代谢供应端的核心地位。

核心发现5：lncRNA MALAT1作为“分子海绵”吸附miR-23c，解除其对IDH1 mRNA的抑制

上游是什么在调控IDH1？通过生物信息学筛选和实验验证，发现miR-23c可直接靶向结合IDH1 mRNA并抑制其翻译。而长链非编码RNA MALAT1在胞质中富集，其转录本上含有miR-23c的结合位点，可像“海绵”一样竞争性结合miR-23c，从而“解放”IDH1 mRNA。过表达MALAT1能上调IDH1、促进线粒体自噬并减少凋亡，而这一效果可被额外添加的miR-23c模拟物所抵消，清晰地展示了ceRNA（竞争性内源RNA）的动态调控网络。

核心发现6：甲基转移酶METTL3介导的m⁶A修饰负调控MALAT1稳定性，构成上游开关

什么控制了“海绵”MALAT1的丰度？研究表明，在退变环境中，RNA m⁶A甲基转移酶METTL3表达上调。METTL3在MALAT1转录本上催化形成m⁶A修饰，此修饰导致MALAT1 RNA稳定性下降、加速降解。过表达METTL3会降低MALAT1水平，进而引发miR-23c上升、IDH1下降的连锁反应，最终抑制线粒体自噬；敲低METTL3则产生相反效果。这揭示了疾病中MALAT1下调的表观转录组学根源。

核心发现7：体内干预METTL3/MALAT1轴可有效调控椎间盘退变进程，验证整体通路

最后，研究在动物模型中进行功能挽救实验。向退变椎间盘内注射过表达MALAT1的病毒，能有效提升局部α-KG水平、增强线粒体自噬，并显著延缓椎间盘结构破坏。然而，若同时过表达METTL3，则会抵消MALAT1的治疗获益。这从整体动物水平验证了 “METTL3 ↑ → m⁶A-MALAT1 ↓ → miR-23c ↑ → IDH1 ↓ → α-KG ↓ → 线粒体自噬抑制 → 椎间盘退变” 这一全新调控轴的存在及其病理重要性。

总结与展望

该研究首次系统阐明了从METTL3介导的m⁶A修饰，经MALAT1/miR-23c/IDH1信号轴，调控α-KG依赖性线粒体自噬与细胞凋亡的分子通路，不仅深化了对椎间盘退变机制的理解，也为未来开发以α-KG或其上游调控因子为靶点的干预策略提供了理论依据和实验基础。在人口老龄化加剧的今天，该研究为推动IVDD的代谢干预治疗迈出了关键一步，也为其他与衰老相关的退行性疾病的防治提供了新思路。

作者简介

吴爱悯

温州医科大学附属第二医院副院长，主任医师，教授，博士研究生导师及博士后合作导师。

聚焦脊柱疾病基础和临床研究。同时担任多个国内外学术职务，包括国际华人骨研学会（ICMRS）终身会员、AO Spine青年讲师、国际矫形与创伤外科学会（SICOT）中国部青年委员会常务委员，浙江省医师协会青年医师分会副会长，浙江省医学会骨科学分会委员等。

近年来以第一作者或最后通讯作者在Lancet Rheumatology、Lancet Healthy Longevity、Cell Reports, Bone Research, Advanced Science，Advanced Functional Materials、ACS Nano、Bioactive Materials、Experimental & Molecular Medicine等国际期刊发表英文论文60余篇。H指数为52。浙江省杰出青年基金获得者，先后入选浙江省医药卫生高层次人才—创新人才、浙江省医坛新秀、温州市瓯越英才科技领军人才等，并入选爱思唯尔发布的2023-2025“全球前2%TOP科学家”榜单（骨科学方向）。主持包括国家自然科学基金（3项）、中国博士后科学基金一等资助、浙江省重点研发尖兵领雁，及温州市重大科技攻关项目等十余项科研课题。作为第一发明人，获授权美国发明专利2项、中国发明专利7项，其中2项已实现成果转化。研究成果曾获浙江省科技进步奖二等奖（排名第二）、浙江省医药卫生科技奖一等奖（排名第二）、山东省医学科技奖一等奖（排名第三）、中国康复医学会科学技术奖一等奖（排名第五）及上海市医学科技奖二等奖（排名第七）等荣誉。